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2021.02.19
JITC | 血浆免疫相关蛋白和PD-L1表达的变化可能预测ROS1重排NSCLC患者对免疫治疗的应答

臻和科技联合天津医科大学肿瘤医院-岳东升 教授发表病例报告于“Journal for ImmunoTherapy of Cancer ”IF: 10.252。此研究病例在臻和进行了PD-L1、mIHC、RNA IO、细胞因子检测。


导读:

本病例报道了一例非小细胞肺癌(NSCLC)患者,经过色瑞替尼治疗后出现获得性罕见ROS1耐药突变,之后接受“纳武利尤单抗+化疗”联合治疗获得短期响应。本案例研究了该患者的肿瘤免疫微环境(TIME),以探索免疫特征与患者对免疫化疗联合治疗方案出现响应之间的相关性。


PART 1 病例详情


年龄:34 | 性别:男


2019.03:患者因颈部淋巴结肿大2周到医院就诊。经穿刺活检确诊肺腺癌(T1N3M0);穿刺组织经臻和NGS检测显示CD74-ROS1基因融合,并使用RNA测序和Sanger测序确认了该融合。


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接着患者使用色瑞替尼 (450mg PO Qd)作为一线治疗,两个月后,影像学检查显示部分缓解,下图为患者确诊时和用药2月后的影像学对比:


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2019.07:PET-CT发现多处淋巴结转移和骨质破坏,最大的转移淋巴结位于右腋窝,短直径约2.1厘米。


采集血液样本进行了第二次进行NGS检测,检测结果发现,在血浆ctDNA中,除了ROS1融合外,ROS1激酶结构域发现疑似耐药突变c.6012T>G (p.F2004L) (MAF 1.65%) 。


在色瑞替尼治疗后,对锁骨上淋巴结活检取样进行PD-L1检测(SP142)结果显示,在肿瘤细胞和免疫细胞中PD-L1表达都是10%。


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随即对患者行免疫联合化疗方案(ICT):纳武利尤单抗(200mg,d1)+奈达铂 (120mg, d1)+培美曲塞 (800mg, d1)。


经过4个周期的免疫化疗(ICT)后,PET-CT扫描显示原发肿瘤消失,所有转移淋巴结消退,骨质破坏得到良好控制。


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2019.12:ICT治疗6周期后,MRI确认患者出现脑转移,随即进行10次脑放射治疗,放射治疗后多个淋巴结肿大。随即对患者进行三代TKI劳拉替尼治疗,脑转移灶对治疗快速响应并且肿大的淋巴结也缩小到正常大小。


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截止彼时,患者一直在使用劳拉替尼进行治疗且疾病未出现进展。


PART 2 患者免疫微环境探讨


患者对免疫联合化疗(ICT)方案的快速响应和快速耐药,非常值得思考,于是我们研究了患者的免疫微环境(TIME),并在多个时间点进行血液样本采集以探索不同时间点的外周血浆免疫相关蛋白表达谱。


患者多次样本采集的时间点如下图所示:


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为了探索患者的免疫微环境,在臻和进行了mIHC和RNA-IO测序。

mIHC检测了CD8、CD68、CD57、PD-1、PD-L1;

RNA测序检测了396个免疫相关基因。


结果显示,经过3个周期的免疫化疗(ICT)治疗后,细胞毒性CD8+T细胞浸润、CD68巨噬细胞浸润、T细胞应答相关基因的表达增加,表明ICT治疗促进了抗肿瘤免疫应答。


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值得注意的是,在色瑞替尼一线治疗后,PD-L1阳性细胞一直保持上升趋势。理论上,如果免疫治疗效果很好,PD-L1的表达会随着肿瘤细胞的减少而减少。所以我们猜想,在ICT治疗期间,PD-L1表达上升可能暗示后续的疾病复发


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血浆免疫相关蛋白检测结果显示,在ICT治疗的前3个周期中,IFN-γ、IL-12、IL-2、IL-15等促炎因子升高:


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而检查点抑制蛋白BTLA、PD-L1、LAG-3和PD-1在ICT治疗7个周期后升高:


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而患者也是在ICT治疗第3周显示出对治疗有反应,并在第7周出现脑转移,所以在ICT治疗的前几周,免疫系统似乎确实被激活并带来了治疗响应(这与mIHC和RNA IO测序结果提示的治疗前期肿瘤免疫微环境被激活的结论一致),而在ICT治疗后期免疫反应似乎被抑制继而患者出现脑转移。


综上所述,肿瘤免疫微环境特征和血浆免疫蛋白特征具有预测ICT治疗反应的潜力。


小结


本例ROS1阳性NSCLC患者,一线治疗使用赛瑞替尼获得短期响应,在二线治疗中使用基于纳武利尤单抗的免疫联合化疗方案,治疗7周期后脑转移,继而使用劳拉替尼治疗得到长期获益。


患者检出赛瑞替尼耐药、劳拉替尼敏感的突变ROS1 F2004L,本病例是第二个报道ROS1 F2004位点耐药突变对劳拉替尼反应良好的案例,增加了在具有类似分子特征的患者中使用劳拉替尼的证据。


对于PD-L1阳性ROS1重排的NSCLC患者,本例报道提示临床,有相似分子特征的患者的二线治疗选择中,免疫联合化疗可能并不优于劳拉替尼。


此外,对治疗过程中免疫特征的研究显示,血浆免疫相关蛋白和PD-L1表达的变化可能预测患者对免疫治疗的应答。


研究成果原标题:

Short-term Response to Immune-chemotherapy and Immune Features of a Ceritinib-resistant Patient with ROS1-rearranged Lung Adenocarcinoma

doi:10.1136/jitc-2020-001967

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